EDQM已于2019年5月9日公布了《EDQM檢查和缺陷趨勢(shì)概述（2006-2018）》（PA/PH/CEP(18)56, 2019年4月）。

該文件是對(duì)EDQM自2006年至2018年執(zhí)行的原料藥（API）檢查數(shù)據(jù)的回顧。該文件總結(jié)了EDQM執(zhí)行歐盟GMP檢查及相應(yīng)CEP文檔檢查期間發(fā)現(xiàn)缺陷的趨勢(shì)。

在EDQM檢測(cè)期間發(fā)現(xiàn)的缺陷通常參考了歐盟GMP第二部分及相應(yīng)附錄，及參考了相應(yīng)的CEP文檔和歐洲藥典（Ph.Eur.）。

該文件的主要內(nèi)容如下：

1.      檢查地點(diǎn)、歷史和結(jié)果回顧

1.1  EDQM檢查場(chǎng)地的地理位置分布如下圖：

1.2  EDQM檢查結(jié)果分布如下圖：

下圖顯示在回顧期間的EDQM檢查結(jié)果總數(shù)和比例：

1.3  EDQM檢查（首次檢查或復(fù)查）分布見(jiàn)下表：

2.      GMP缺陷（包括CEP符合性）分布及關(guān)鍵程度

根據(jù)EDQM檢查期間報(bào)告的缺陷對(duì)公眾健康風(fēng)險(xiǎn)及對(duì)歐盟GMP、相應(yīng)CEP文檔和歐洲藥典（Ph.Eur.）的偏離程度，缺陷分為關(guān)鍵缺陷、主要缺陷及其它缺陷。

本次回顧中，已根據(jù)歐盟GMP第二部分相關(guān)章節(jié)、CEP文檔符合性和歐洲藥典，對(duì)缺陷進(jìn)行整理。一些項(xiàng)目按歐盟GMP第二部分章節(jié)進(jìn)行分組。一個(gè)項(xiàng)目收集了所有CEP文檔和歐洲藥典問(wèn)題。分組的目的是避免一些缺陷可以關(guān)聯(lián)不同的章節(jié)的情況的不確定性。

在圖中，每組只有歐盟GMP第二部分章節(jié)的編號(hào)被提及。

2.1  在2006年至2018年EDQM的GMP和CEP檢查缺陷整體分布如下圖：

2.2  下圖顯示了這些年GMP和CEP符合性缺陷的趨勢(shì)（每年缺陷總數(shù)百分?jǐn)?shù)）：

從圖中可以看到如下趨勢(shì)：

?   質(zhì)量相關(guān)問(wèn)題：至2015年全面增加（從2006年的32%增加至45%），然后輕微下降（在2018年下降至40%）；

?   物料管理：前期是變化的，自2014年起趨于穩(wěn)定（10-13%）；

?   廠房及設(shè)備：從2008年（35%）起減少，至2015年趨于穩(wěn)定（19-21%）；

?   生產(chǎn)：至2016年一直減少，在2017年至2018年增加（從5%增至8%）；

?   化驗(yàn)室控制：至2012年一直增加（17%），然后趨于穩(wěn)定；

?   CEP文檔和歐洲藥典符合性：有規(guī)律地減少（從2007年的8%下降至2018年的1%）。

2.3  對(duì)近期檢查（2017-2018）的每個(gè)GMP領(lǐng)域各級(jí)缺陷（關(guān)鍵、重大、其它）數(shù)量進(jìn)行了分析并在下圖中進(jìn)行了闡述：

從圖中可以看到，重大和關(guān)鍵缺陷最易發(fā)生在質(zhì)量相關(guān)問(wèn)題，然后是廠房及設(shè)備，化驗(yàn)室控制排第三位（詳見(jiàn)第3部分）。

應(yīng)指出的是重大缺陷的合并可以導(dǎo)致對(duì)公眾健康的全面關(guān)鍵風(fēng)險(xiǎn)（因此不符合檢查結(jié)果沒(méi)有單獨(dú)的關(guān)鍵缺陷），這種情況沒(méi)有反映在圖中。

3.      GMP缺陷最常見(jiàn)類別

在2006至2018年EDQM檢查期間識(shí)別出的各GMP領(lǐng)域最常見(jiàn)缺陷類別如下：

3.1  質(zhì)量相關(guān)問(wèn)題

質(zhì)量體系不完善或無(wú)效，導(dǎo)致操作不可靠，證據(jù)如下：

?   質(zhì)量部門對(duì)GMP活動(dòng)監(jiān)管不充分，例如：

n  沒(méi)有有效地控制文件（包括紙質(zhì)文件和電子文件）；

n  生產(chǎn)和化驗(yàn)室活動(dòng)概述不全面；

n  對(duì)質(zhì)量事件（投訴、偏差、OOS結(jié)果、變更控制）不報(bào)告和或調(diào)查不全面。

?   欺騙性文件行為，例如：

n  為了證明可接受的期盼的結(jié)果、數(shù)值或日期，重寫(xiě)文件；

n  操作沒(méi)有及時(shí)被記錄；

n  沒(méi)有記錄；

n  采用活頁(yè)替代規(guī)定的日志；

?   質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理原則在如生產(chǎn)活動(dòng)、偏差、變更控制等方面沒(méi)有運(yùn)用或?qū)嵤┎怀浞帧?

?   年度質(zhì)量回顧沒(méi)有被公司作為質(zhì)量工具，例如：

n  沒(méi)有反映所有批次（特別是“非CEP”級(jí)，甚至采用相同工藝生產(chǎn)的那些批次）；

n  趨勢(shì)沒(méi)有被發(fā)現(xiàn)或調(diào)查；

?   不充分的人員培訓(xùn)，例如：

n  沒(méi)有對(duì)高層管理人員提供GMP相關(guān)方面的培訓(xùn)；

n  沒(méi)有評(píng)估培訓(xùn)的有效性或評(píng)估價(jià)值有限；

?   不充分的驗(yàn)證，例如：

n  沒(méi)有對(duì)回收溶劑的利用、混合或微粉化工藝進(jìn)行說(shuō)明；

n  缺乏清潔驗(yàn)證不同方法的充足知識(shí)。

3.2  物料管理

?   對(duì)關(guān)鍵起始物料或中間體的供應(yīng)商的批準(zhǔn)和管理不充分（例如：不可靠的現(xiàn)場(chǎng)審計(jì)）；

?   因容器識(shí)別不充分導(dǎo)致可追溯性缺失的風(fēng)險(xiǎn)；

?   不恰當(dāng)?shù)馁A存條件（溫度、濕度、非受控儲(chǔ)存設(shè)施）。

3.3  廠房及設(shè)備

?   來(lái)源于下述情況導(dǎo)致的污染和交叉污染風(fēng)險(xiǎn)：

n  不恰當(dāng)?shù)脑O(shè)施設(shè)計(jì)；

n  不充分的設(shè)備清潔；

n  不充足的設(shè)備維護(hù)。

?   缺乏與設(shè)備確認(rèn)相關(guān)的適當(dāng)?shù)挠脩粜枨髽?biāo)準(zhǔn)；

?   缺乏用于物料管理、生產(chǎn)、化驗(yàn)室控制等計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)管理的充足科學(xué)方法，例如：

n  缺乏適當(dāng)?shù)挠脩粜枨髽?biāo)準(zhǔn)；

n  對(duì)驗(yàn)證要求的知識(shí)不充分；

n  沒(méi)有對(duì)導(dǎo)致可追溯性缺失風(fēng)險(xiǎn)的準(zhǔn)入層級(jí)管理或不充分；

n  對(duì)預(yù)防數(shù)據(jù)處理的控制不充分；

n  沒(méi)有審計(jì)追蹤或?qū)徍瞬怀浞郑?

n  IT 人員缺乏或沒(méi)有GMP知識(shí)。

3.4  生產(chǎn)

?   在混合前，沒(méi)有對(duì)批進(jìn)行適當(dāng)?shù)臋z測(cè)；

?   沒(méi)有對(duì)溶劑回收進(jìn)行控制。

3.5  化驗(yàn)室控制

?   檢測(cè)活動(dòng)方面的欺騙性行為，例如：

n  預(yù)測(cè)試或“測(cè)試至符合為止”；

n  刪除OOS結(jié)果；

n  分析結(jié)果不可靠。

?   不可靠的微生物結(jié)果；

?   化學(xué)對(duì)照品（CRS）問(wèn)題：

n  沒(méi)有采用歐洲藥典CRS；

n  工作對(duì)照品建立不完善。

?   對(duì)飲用水缺乏適當(dāng)?shù)谋O(jiān)控。

3.6  委托活動(dòng)

?   對(duì)一些活動(dòng)沒(méi)有審核和接受，或不充分（例如：設(shè)備/儀器校驗(yàn)、計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)驗(yàn)證、后續(xù)粉末加工）

3.7  關(guān)于數(shù)據(jù)完整性缺陷的特殊情況

常見(jiàn)數(shù)據(jù)完整性違背發(fā)生在文件處理和化驗(yàn)室控制，也發(fā)現(xiàn)其它問(wèn)題，例如對(duì)計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)的驗(yàn)證和控制缺失或存在差距。

在2015至2018年期間發(fā)現(xiàn)的44%的關(guān)鍵缺陷和25%的重大缺陷是關(guān)于數(shù)據(jù)完整性問(wèn)題。

更多詳情，請(qǐng)參考EDQM官網(wǎng)上的原始文件https://www.edqm.eu/en/news/edqm-inspections-and-trends-gmp-deficiencies-overview-2006-2018-paphcep18-56-april-2019。

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